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Hôpital Henri Mondor

COREVIH île de France SUD

51 avenue Maréchal de Lattre De Tassigny
94010 Creteil Cedex

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Congrès international AIDS 2014 (2ème jour)

Session plénière Lundi 21 juillet 2014 - (les présentations PowerPoint et le Webcast de la session  ICI)

Le concept de Cure (guérir définitivement du VIH sans la nécessité de poursuivre les ARV) a été exploré par leDr Jintanat Ananworanich (Thaïlande), à partir des cas connus de rémissions transitoires ou persistantes. Comme c’est le cas maintenant dans la plupart des congrès mondiaux sur le VIH, un bilan du suivi des patients ayant été en situation transitoire de contrôle virologique persistant est réalisé. Il est assez pauvre aujourd’hui, puisque à la fois les deux transplantés médullaires de Boston (« rémissions » de quelques semaines seulement), mais également le « bébé du Mississipi » ont repris une réplication virale dans les mois ou années ayant suivies l’arrêt du traitement. Finalement, seul le patient de Berlin, transplanté avec une moelle Δ32 CCR5, reste en rémission très prolongée.

Le Dr Ananworanich est revenue sur les cas des patients de la cohorte Visconti, dont la caractéristique était notamment d’avoir un ADN viral bas. Les patients recevant un traitement très précoce (travaux de Nicolas Chaumont, USA) n’ont pas (ou quasiment pas) d’ADN viral dans leurs cellules CD4 mémoire, ce qui pourrait expliquer les bons résultats obtenus en cas de traitement précoces. Des travaux thaïlandais concernant le traitement précoce des enfants  vont dans le même sens, de même que la publication des cas d’ado américains (Luzuriaga, JID 2014) traités très précocement et en phase de « contrôle » actuellement.

Quels sont les moyens pour aller vers le concept de Cure ? Concernant l’approche vaccinale, les anticorps neutralisants à large spectre pourraient être une bonne option, des résultats encourageant chez les singe/SIV ont été publiés (Barouch DH, Nature 2013). Des études chez l’Homme sont en cours de conception (essai VRC01, dans l’infection  VIH aigüe).

La thérapie génique est également une option, avec la leucophérèse et la réimplantation de CD4 défectifs en CCR5, technique déjà présentée antérieurement, qui reste complexe. Seul un patient a été en succès à ce jour et il était en fait hétérozygote pour la mutation Δ32CCR5, ce que l’on peut imaginer être un facteur de bonne réponse quand on teste la capacité de cette mutation à s’implanter dans l’organisme…

Trois concepts sont donc complémentaires pour arriver au concept de Cure : Vaccin préventif, diagnostic et traitement précoce, ainsi que les nouvelles (futures…) thérapeutiques visant à éliminer le réservoir viral.

Enfin, il existe des considérations éthiques et sociales concernant le « CURE » : on  ne sait toujours pas bien comment mesurer le réservoir, et quels sont les risques que l’ont fait courir aux patients intégrés dans les essais. Il est intéressant de voir que les motivations des patients pour le concept de « Cure » peuvent être très différentes d’un patient à l’autre : parmi 20 patients australiens interrogés, c’est le fait de ne pas transmettre et de ne pas se recontaminer par le virus qui est le plus motivant pour participer à des essais, plus que le fait de ne plus prendre de médicaments… un film de témoignages de patients a été diffusé, où l’on voit que chez les enfants et adolescents, l’important est au contraire de ne plus prendre les traitements qu’ils sont contraints de prendre depuis leur naissance, et d’être moins stigmatisés…

Session MOSY02, traitement dans les pays en développement.

Pour une meilleure compréhension de cette session, il est utile de connaître les recommandations OMS 2013 de traitement antirétroviraux, dont un résumé peut être retrouvé ici.

Avec un débit de parole digne d’un coureur du 100 m, B.B. Rewari, Inde, a rappelé quels étaient les éléments de l’accès aux traitement en Inde, où près d’un million de personnes aujourd’hui bénéficient des antirétroviraux (ARV), dans 450 centres de prise en charge. La mise en place des nouvelles recommandations 2013 de l’OMS a été un défi important, du fait des changements apportés et de l’élargissement important des indications de traitements : ARV dans tous les couples séro-différents, personnes porteuses de co-infection avec un virus d’hépatite B ou C, traitement plus précoce avec CD4>500/mm3. L’inde a globalement adopté l’ensemble des nouvelle recommandations, en dehors l’indication « couples séro-différents ». Même si elle a adopté le niveau de 500 CD4/mm3 pour l’initiation du traitement ARV, actuellement le chiffre médian de début du traitement est de 200/mm3, ce qui finalement pose plus des problèmes d’accès au dépistage que de changement des recommandations, comme dans beaucoup d’autres pays. Des efforts doivent donc en parallèle être réalisés pour l’application des nouvelles recommandations de traitement, mais également pour améliorer l’accès au dépistage. Un des défis est qu’une augmentation du nombre de patients à traiter (par l’amélioration du dépistage et des indications de traitements plus larges et plus précoces) va augmenter la charge de travail de soignants déjà débordés, avec des centres financés en partie par le Fonds Mondial (GF ou FM) et ayant un personnel limité.
La question du choix des molécules a également été problématique, de même que les modalités de surveillance de la charge virale (CV), car il n’y a actuellement que 9 laboratoires réalisant la CV en Inde ; par ailleurs, dans ce territoire très vaste, la technique du papier buvard (DBS) est utilisée pour le diagnostic des nourrissons (recherche d’ADN viral), mais les DBS ne sont toujours pas homologués pour la réalisation de la CV, l’ARN étant beaucoup plus fragile que l’ADN, et la faible quantité de sang utilisée ne permettant pas d’obtenir de sensibilité en-dessous de 1 000 cop/ml ; en parallèle, la décentralisation des laboratoires ne paraît pas faisable dans le contexte sanitaire actuel, ce qui met l’Inde devant une « impossibilité » de développer des outils de surveillance adaptés avec les moyens et les techniques actuellement disponibles.
Afin de faire face à l’augmentation du nombre de personnes traitées ou à traiter par ARV, le gouvernement indien essaie de développer des approches originales : autotest, tests communautaires, délégation de taches aux IDE, délivrance pour des durées de trois mois, décentralisation vers des centres liés à des centres de « référence »… en pratique, reprend une bonne partie des mesures « originales » pour lesquelles l’Afrique du Sud est pionnière (cf. plus bas, présentation du Dr Yogan Pillay).
BB Rewari n’a pas manqué l’occasion de rappeler que le rythme de changements des recommandations posait un petit souci, la mise à l’échelle des recommandations 2013 n’étant pas terminée que se profilent déjà les recommandations 2015…

Le Dr Angela Mushavi, Zimbabwea abordé a question de la mise en place des recommandations de traitement dans le domaine de la prévention de la transmission mère-enfant (PTME, ou ETME si l’on est optimiste et que l’on parle d’élimination de la transmission, et plus simplement de prévention…) au Zimbabwe, où vivent 13 millions de personnes, dont 1.4 M sont infectées par le VIH, avec 156 178 enfants de 0-14 ans. Les programmes PTME ont débuté en 1999 sur trois sites pilotes, avec un passage à l’échelle en 2002, avec aujourd’hui 1 560 sites offrant des services PTME (95% des centres de santé primaires).

L’évolution des recommandations du Zimbabwe s’est faite en parallèle des recommandations de l’OMS, avec environ 2,5 ans entre chaque changement de recommandations (AZT seul, Névirapine, allaitement protégé, puis trithérapie etc…). Très récemment, une consultation des experts nationaux, aidée par les experts du Malawi et du Rwanda, a été mise en place pour discuter des recommandations 2013, notamment autour des options B/B+[pour mémoire, l’option B consiste à donner une trithérapie à la mère pendant le grossesse et l’allaitement et à arrêter le traitement après le fin de l’allaitement si la mère n’a pas d’indication de traitement pour elle-même, et l’option B+ utilise les mêmes modalités de traitement, mais celui-ci est définitif pour la mère quel que soit sont statut immunologique ou clinique, et sera continué à vie après son initiation]. Cette consultation a montré un très large consensus pour l’option B+, aboutissant en novembre 2013 à la publications de nouvelles recommandations pour le Zimbabwe.

L’option B+ a été choisie sur les arguments habituels qui ont fait qu’elle a été poussée par l’OMS :

  • pas de nécessité de disposer des CD4 avant de débuter un traitement chez la femme enceinte (moins de 70% des femmes ont accès au CD4 au Zimbabwe)
  • éviter une  stratégie arrêt/reprise/arrêt/reprise à chaque grossesse avec le risque d’émergence de résistances virales
  • facilité de mise en place, régime unique pour les femmes enceintes et non enceintes, facilité d’harmonisation avec le programme de traitement ARV
  • amélioration de la durée de vie de la mère, avec un impact positif sur l’espérance de vie de l’enfant
  • bénéfice sur la transmission en cas de couple séro-différent.

Mais il existe également des éléments « négatifs » à prendre en compte, ou tout du moins de difficultés à anticiper : quelle est la capacité d’adhésion  « toute la vie », comment faire venir les hommes dans un programme de prise en charge, ne pas éluder le risque d’inégalité de genre si l’on découvre un homme séropositif conjoint d’une femme en option B+, et qu’on lui dit à lui qu’il doit attendre d’avoir une indication immuno-clinique (l’oratrice a courageusement avancé qu’il faudrait peut-être envisager une option « B+M » dans ces cas !), et bien sûr majoration des coûts de prise en charge à court terme, même si l’on sait que l’option B+ est coût-efficace à long terme.

Il a ainsi été nécessaire au Zimbabwe de déléguer la tache de mise sous traitement aux infirmières, de délocaliser les traitements dans tous les centres de santé, de faire face à des problèmes de stockage et de distribution. Tous les centres de santé du Zimbabwe devraient être passés à l’option B+ avant la fin de l’année, le processus aura donc pris un peu plus d’un an.

Le Dr Mushavi conclue donc qu’adopter les nouvelles recommandations est une chose, mais que tout un travail de préparation est nécessaire avant de mettre en place une option de type B+.

Non seulement on ne dispose pas de formes pédiatriques très adaptées, mais il existe un problème de résistance lié aux traitements ARV des mères ou a une exposition post-naissance dans le cadre de la prévention. Des travaux Sud-Africains montrent que jusqu’à 57% des enfants exposés peuvent être porteurs de virus résistants).

Quand commencer ? Aujourd’hui, l’OMS recommande de mettre sous ARV tous les enfants de moins de 5 ans, et après 5 ans de traiter sur des critères proches de ceux des adultes. En 2010, la barre avait été mise à 2 ans, mais encore seulement 23% des enfants de moins de deux ans sont sous traitement, au lieu des 100% des recommandations : on se retrouve donc comme souvent devant l’ambiguïté de ces recommandations qui élargissent les indications alors que les objectifs antérieurs n’ont pas du tout été encore atteints.

Quels traitements utiliser ? Le LPV/r a été recommandé en 1ère ligne, pour contrer le phénomène de résistance lié à la PTME évoqué plus haut, malgré son goût désagréable et des problèmes de conservation. L’abacavir a été positionné précocement pour éviter l’émergence de TAMs chez les petits, et l’EFV chez les plus grands car il est à la fois disponible sous forme combiné et qu’il est bien toléré chez l’enfant. Mais les futures thérapeutiques devraient permettre une amélioration nette, avec notamment la question d’une association dolutegravir et de la nouvelle forme de ténofovir (TAF) : des essais sont en cours en Afrique du Sud, en Thaïlande, en Ouganda. Mais le problème des ces molécules est le prix, beaucoup plus élevé que les génériques actuels ;

Chez les adolescents, les recommandations sont proches de celles des adultes, mais l’on manque cruellement de données pour cette tranche d’âge. On sait seulement que le VIH est la seconde cause de mortalité dans le monde pour les ado et la première en Afrique…

La question de la rétention dans le système de soins est également importante, tant pour les enfants infectés verticalement que pour les adolescents infectés suite à des prises de risque, qui semblent particulièrement difficiles à engager et à maintenir dans le circuit de soins. L’OMS/ONUSIDA lancent actuellement une campagne : « Aucun ado abandonné en cours de route»…

La population pédiatrique augmente et nécessite en particulier un meilleur dépistage à la naissance et une meilleure façon d’amener et de retenir les adolescents dans le soin.

Yogan Pillay, du département de santé publique de l’Université d’Afrique du Sud, a rappelé les challenges rencontrés pour la mise en place des recommandations OMS 2013 dans le pays le plus touchés au monde par le VIH. La population d’Afrique du Sud comprend 6.4 millions de personnes HIV +, pour 52 million d’habitants. La prévalence est de 29% chez les femmes, alors qu’elle n’est « que » de 12,2% en population générale, avec de fortes variabilités en fonction des provinces, allant de 5 à 16.9% (pour le Kwazulu-Natal, ou près de 70% des femmes se présentant pour accoucher sont VIH+). Les femmes sont infectées beaucoup plus tôt que les hommes, avec des différences majeures de prévalence homme/femme dans la tranche 14-25 ans. En 2012, 34.7% des femmes étaient sous traitement contre 25.7% des hommes, avec un total global de 31.2%.

Quels progrès ont été réalisés au cours des dernières années ? Une grande campagne à permis récemment de tester 20 millions de personnes en 20 mois, et actuellement 8 millions de personnes sont testées chaque année, ce qui est beaucoup trop peu eu égard à la prévalence et l’incidence dans ce pays. Afin de faire face à l’augmentation des personnes à prendre en charge, le traitement est initié par les infirmières, dans les centres de soins primaires depuis 2009, et il en existe 4000 centres de traitements. Plus de 90% des femmes enceintes bénéficient d’un dépistage et 80% d’entre elles sont traitées, essentiellement avec des simples, en un ou deux comprimés par jour de formes combinées. Un système de courrier pour envoyer les traitements aux patients stables est en cours de mise en place (à domicile ou au plus proche du domicile). On peut se référer à lachronique de l’ICASA 2013 qui a eu lieu au Cap en décembre, ou une session avait été consacrée à ces nouvelles approches.

La transmission à 6 semaines est un peu inférieure à 2.6% (pour rappel, l transmission « naturelle » à la naissance est de l’ordre de 25-30 % en l’absence d’intervention, et de 50% si on prend en compte la période d’allaitement. L’intégration des programmes de lutte contre la tuberculose (TB), contre le VIH et de PTME est en cours, avec une évaluation externe ayant donné de premiers bons résultats.

Mais il reste des progrès à faire : il faut doubler le nombre de patients traités d’ici 2016 ! Il faut pour cela augmenter le taux de dépistage, améliorer le lien dépistage/soins, changer les modalités de délivrance des traitements, avoir une meilleure rétention dans le système de soins (les chiffres actuels sont plutôt effrayants, avec jusquà 50% de « pertes » à 36 mois) .

Quelles sont les étapes à venir pour l’Afrique du Sud : adoption complète des recommandations 2013 de l’OMS (ce qui va augmenter encore le nombre de personnes en indication de traitement), Prévention pré-exposition (PrEP) pour les travailleurs du sexe, afin de cibler la meilleure prévention sur les populations les plus à risque, comme cela a été très récemment recommandé par l’OMS, mettre en œuvre les recommandations d’intégration TB/VIH/PTME qui ont été réalisée par l’évaluation indépendante, arriver à diminuer le nombre de nouvelles infections de 50% d’ici 2016… pas mal de travail en perspective pour les équipes de santé publique Sud-Africaines !

Session MOAB02 : tuberculose et VIH

K. Reither, Suisse, a présenté un petit essai de tolérance et d’immunogénicité d’un vaccin H1/IC31- TB contre la tuberculose qui s’est déroulé chez des patients VIH+, en Tanzanie et en Afrique du Sud. Les patients devaient avoir plus de 350 CD4/mm3, n’avoir jamais reçu d’ARV et sans évidence de TB active. Une randomisation 5:1 (vaccin:placebo) a été utilisée. L’étude était en insu en dehors du pharmacien préparant les produits : 167 patients ont été screenés, et 48 randomisés (40:8). Seulement 20 patients vaccinés ont pu être analysés pour l’immunogénicité du vaccin (apparemment pour des problèmes de contrôle interne défectueux).

Chez les patients vaccinés, les réactions locales étaient plus importantes (62 vs 1), mais il n’y a pas eu plus de manifestation générales.

Il y a bien une stimulation immunitaire spécifique, avec une réponse IFN-g, TNF alpha et IL-2, mais pas IL-17, avec une immunité Th-1 persistante. Cette réponse est indépendante du statut quantiféron antérieur à la vaccination.

Donc en pratique le vaccin ne présente pas d’effets secondaires majeur en première analyse (mais il y a tout de même très peu de patients !) et semble immunogène (sous réserve que seulement la moitié des patients vaccinés a pu être analysée). Un vaccin un peu différent, amélioré du point de vue immunogénicité potentielle, est en cours de test à une plus grande échelle.

A. Luetkemeyer, USA, San Francisco, ACTG 5295 TBTC 34 study a montré les résultats d’un essai utilisant le GeneXpert et s’intéressant aux performances de ce test chez les patients VIH+ versus VIH- et dans des zones de haute prévalence (Brésil et Afrique du Sud) versus basse prévalence (USA).
Les inclusions dans l’étude étaient déterminées par la présence d’une suspicion de TB pulmonaire traités depuis moins de 24h. Les résultats du GeneXpert étaient comparés aux techniques classiques (examen direct, cultures, test de résistance à la rifampicine en culture).
710 (sur 994 participants) ont des résultats pour deux crachats au moins et pour tous les contrôles classiques au moment de l’analyse. 15% ont une culture positive, il y a 2.8% de résistance à la Rifampicine, et 5.5% des patients ne sont pas analysable pour le test de résistance. Un peu moins de 10% des patients avaient une mycobactérie atypique et non une tuberculose.
Le GeneXpert a une spécificité de 98.9% et une sensibilité de 100% pour les patients ayant un examen direct (ED) positifChez les patients ayant un ED négatif, la sensibilité (comparée aux cultures) est de 61.5% et la spécificité reste élevée. Un patient sur les 67 ayant une mycobactérie atypique est sorti postif en GeneXpert.
Ni le statut VIH, ni la région d’origine n’influent les résultats.
Toutes les discordances sont survenues chez des patients ayant un ED négatif.
Les trois patients ayant une résistance à la rifampicine ont été détecté par le GenXpert, et un patient était résistant en GeneXpert mais en pratique sensible en cultures classiques (VPN du GeneXpert pour la résistance : 100%, VPP : 75%).
Dans les questions posées en fin de session, un praticien du Malawi a souligné que le GeneXpert n’était pas très utile chez ceux qui ont un ED positif (en dehors de la recherche de résistance) et que 60% de sensibilité ce n’était pas vraiment génial pour ceux qui ont un ED négatif. L’expérience au Malawi montre que les patients qui ont un GeneXpert négatifs sont le plus souvent considérés comme « non porteur de la tuberculose » alors que finalement un certain nombre d’entre eux sont bien porteurs d’une tuberculose pulmonaire transmissible. Dans les pays ayant les moyens de réaliser les cultures, cette technique reste donc bien supérieure. Dans les autres pays, l’évolution clinique des patients ayant un GeneXpert négatif mais des signes cliniques de tuberculose pulmonaire doit donc êt
re surveillée attentivement.

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